再発・難治性の中枢神経系原発悪性リンパ腫に対するチラブルチニブ：米国の第2相試験（PROSPECT試験）

高齢化社会において、中枢神経系原発悪性リンパ腫の数は増えていっています。この病気の2年無再発率は約50%で、再発してからの生存期間は5〜20か月と報告されています。最初の治療では、大量メトトレキサートを中心とした化学療法が行われます。しかし、有効な二次治療がないのが現状です。

チラブルチニブは、リンパ腫の細胞が増えるしくみに関わる「BTK」というたんぱく質の働きを抑える飲み薬です。論文によると、日本で行われた臨床試験の結果をもとに、日本・韓国・台湾では再発・難治性のPCNSLに対する薬として承認されています。

今回の研究（PROSPECT試験のパートA）は、この薬を米国の患者さんで調べた第2相試験です。米国の20施設で、大量メトトレキサートを含む治療を1回以上受けた後に再発した、または難治性となった成人48人が参加しました。年齢の中央値は65.5歳（34〜87歳）でした。参加者は全員、チラブルチニブ480mgを1日1回、空腹時に服用しました。ほかの治療を受ける比較グループは設けられていません。

この試験の資金は、製薬企業の小野薬品工業が提供しました。データの解析は、同社とその関連会社に所属する著者が担当しています。

効果

効果は、担当医とは別の独立した委員会が画像などをもとに判定しました。

48人のうち、効果がみられた人

13人 8人 11人 16人

• 完全奏効13人
• 未確定の完全奏効8人
• 部分奏効（腫瘍の縮小）11人
• 病気が安定・進行、または判定できなかった16人

色のついた3つを合わせた32人（67%）で、腫瘍が縮小または消失しました。

期間の中央値

効果が現れるまで

1.0か月

効果が続いた期間

9.3か月

病気が悪化せずに過ごせた期間

6.0か月

「効果が現れるまで」「効果が続いた期間」は効果がみられた32人、「病気が悪化せずに過ごせた期間」は参加した48人全員についての値です。

12か月の時点での割合（推定）

• 効果が続いている（効果がみられた32人のうち） 43%
• 病気が悪化していない（参加した48人のうち） 35%
• 生存している（参加した48人のうち） 67%

人数を数えたものではなく、経過から推定した割合です。ほかの治療と比べた数値ではありません。

図の数値は、本文の説明と同じものです。

• 48人のうち32人（67%）で、腫瘍が縮小または消失しました。
• 48人のうち21人（44%）は、完全奏効（13人）または未確定の完全奏効（8人）と判定されました。未確定の完全奏効は、完全奏効の基準を満たすものの、ステロイドの使用が続いている場合や、画像にわずかな異常が残っている場合などを指します。
• 部分奏効（腫瘍の縮小）は11人（23%）でした。残りの16人は、病気が安定していた人が9人、進行した人が6人、判定できなかった人が1人です。
• 効果がみられた32人では、効果が現れるまでの期間の中央値は1.0か月、効果が続いた期間の中央値は9.3か月でした。12か月の時点で効果が続いている割合は43%と推定されています。
• 病気が悪化せずに過ごせた期間の中央値は6.0か月でした。12か月の時点で病気が悪化していない割合は35%と推定されています。
• データをまとめた時点で、35人（73%）が治療を終えていました。最も多い理由は病気の進行（26人、54%）でした。

経過を追った期間の中央値は11.5か月でした。生存期間の中央値にはまだ達しておらず、12か月時点で生存している割合は67%と推定されています。

試験開始時にステロイドを使っていた16人では、13人（81%）で量が半分以下に減った状態が治療期間の半分以上続きました。11人（69%）では、ステロイドを使わない期間が治療期間の4分の1以上ありました。この2つは、独立した委員会による判定ではありません。

安全性

副作用と薬との関連は、担当医が判断しました。

有害事象・副作用があった人（48人のうち）

• 有害事象（原因を問わない） 47人（98%）
• うち重いもの（グレード3以上） 27人（56%）
• 薬と関連があると判断された副作用 36人（75%）
• うち重いもの（グレード3以上） 13人（27%）

有害事象で亡くなった人は4人で、うち1人が治療と関連があると判断されました。詳しくは下の説明をご覧ください。

有害事象のために薬を休んだ・減らした・やめた人（48人のうち）

• 薬を一時休んだ 24人（50%）
• 薬の量を減らした 5人（10%）
• 治療を中止した 5人（10%）

図の数値は、本文の説明と同じものです。

• 原因を問わず、治療中に体調の悪化など（有害事象）があった人は47人（98%）で、重いもの（グレード3以上）は27人（56%）でした。多かったのは、転倒（35%）、疲労感（31%）、貧血（31%）でした。
• このうち、薬と関連があると判断された副作用は36人（75%）にみられました。多かったのは、貧血（19%）、斑状丘疹状皮疹と呼ばれる発疹（17%）、疲労感・好中球の減少・リンパ球の減少・かゆみ・その他の発疹（各15%）でした。
• 薬と関連があると判断された副作用のうち、重いもの（グレード3以上）は13人（27%）にみられ、多かったのは好中球の減少（8%）と斑状丘疹状皮疹（6%）でした。
• 重い皮膚の副作用であるスティーヴンス・ジョンソン症候群が1人にみられ、回復しました。
• 出血は12人（25%）にみられました。うち2人（4%）は重い頭蓋内の出血で、薬との関連はないと判断されました。
• 有害事象のために薬を一時休んだ人は24人（50%）、薬の量を減らした人は5人（10%）、治療を中止した人は5人（10%）でした。
• 有害事象で亡くなった人は4人でした。このうち、真菌（カビ）による肺の感染症で亡くなった1人が、治療と関連があると判断されました。
• 同じ種類の別の薬で報告のある心房細動（不整脈の一種）は、この試験では報告されませんでした。